乾封元年（666年），高句丽权臣渊盖苏文病死，其子泉男生继掌国事。泉男生的兄弟泉男建、泉男产趁机发难，驱逐泉男生。泉男生投奔唐朝，恳求唐朝发兵相助。
六月，李治先遣右骁卫大将军契苾何力为辽东道安抚大使，右金吾卫将军庞同善、营州都督高侃为行军总管，以泉男生之子泉献诚为乡导，一同进讨高句丽。同年十二月，李治任命李勣为辽东道行军大总管兼安抚大使，出任辽东前线最高指挥官。薛仁贵也参与了此次征高句丽之役。
乾封二年（667年）九月，李勣首先攻拔为“高丽西边要害”的新城，并趁势挥军进击，连陷十六座城。泉男建派兵袭击尚在新城的庞同善、高侃，薛仁贵闻讯后，率军及时救援，击败高句丽军，斩首数百级。高侃进军至金山，
战不利，高句丽趁胜进攻，薛仁贵引兵
击，将高句丽军截为两段，大破高句丽军，斩首五万余级，并乘胜攻陷南苏、木底、苍岩三城，与泉男生会师。对此，李治亲自给薛仁贵写信说：“金山的战事，贼兵非常多，你冲在士兵前面，奋力杀敌，不顾自己的性命，左冲右击，所向无前，各部军队非常的有勇气，才使得这次战役很快就取得了胜利。应该好好地建功立业，成全这美名啊！”
总章元年（668年）二月，薛仁贵携胜率三千人（《旧唐书·薛仁贵传》作两千人）进攻高句丽重镇扶余城。这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。薛仁贵说：“兵员在于会用，不在人多。”于是率军出征。
这次战役，他身先士卒，共杀死、俘虏高句丽军一万余人，攻拔扶余城。唐军一时声威大振，扶余川四十余城，纷纷望风降服。
之后薛仁贵一路凯歌，与李勣大军会师于高句丽都城平壤城外，对平壤形成合围之势。九月，僧人信诚开门接纳唐军，李勣趁势进攻，一举攻陷平壤，擒获泉男建。至此，高句丽灭亡。
此战，唐朝共获五部、一百七十六座城、六十九万七千户口，将其划分九个都督府、四十二州、一百县，设安东都护府统管整个高句丽旧地。
薛仁贵以功授右威卫大将军兼检校安东都护，封平
郡公，率兵二万人留守平壤（《旧唐书·薛仁贵传》作与刘仁轨共同留守。但按《旧唐书·刘仁轨传》，刘仁轨在唐军回师后便请求致仕，并无留守安东都护府的记载。薛仁贵移至新城，抚养孤儿，赡养老人，治理盗贼，提拔任用高句丽的人才，表彰奖励品德高尚、行为优异的百姓。一时间，高句丽人都非常喜悦，甚至忘却亡国之痛。
咸亨元年（670年），唐朝为了打击吐蕃和光复吐谷浑，出动五万大军护送吐谷浑王还青海，以薛仁贵为逻娑道行军大总管，阿史那道真、郭待封为副总管。
郭待封是名将郭孝恪之子，曾为鄯城镇守，他不甘心屈居薛仁贵之下，经常违抗薛仁贵的节制。
唐军抵达青海湖南面的大非川，将要赶往乌海，薛仁贵对郭待封说：“乌海地势险要毒气又多，我军进必死之地，真是条险路，但是行军迅速就会成功，缓慢就会失败。这里大非岭宽阔平坦，可以设置两座营栅，把全部军需物资藏在营栅里，留下一万人守卫，我军快速
进，乘敌人没有准备去袭击他，就可消灭了。”薛仁贵率军先行，至河口遭逢吐蕃军。薛仁贵击破吐蕃，斩获略尽，收获其牛羊等万余头，回军至乌海城，以待后援。郭待封傲慢，不听从薛仁贵之命，领着粮草辎重等缓缓前行。
等郭待封军进至乌海时，吐蕃二十余万大军来救乌海，进击郭待封军，郭待封军惨败，军粮及辎重都被吐蕃军掳掠而去。薛仁贵只得退军，屯驻于大非川。吐蕃派出四十余万大军进攻唐军，唐军不敌，大败。
薛仁贵无奈，只好与吐蕃大将论钦陵约和，才得以退军，然而吐谷浑自此沦陷。薛仁贵叹息说：“今年是庚午年，降娄星当值，不应该到西方打仗，当年魏国的邓艾因此死在蜀国，我本来就知道必然失败。”因为战败，薛仁贵被革职除名为平民。
没过多久，高丽留下的军队叛
，薛仁贵被起用为
林道总管。上元（674年—676年）年间，他又因事获罪，被
放到象州，碰上朝廷大赦才回家。开耀元年（681年），李治念及薛仁贵旧功，召见薛仁贵，对他说：“以前在万年宫，没有你，朕都变成鱼了。你还曾经替朕消灭过九姓突厥、高句丽，使漠北、辽东俯首称臣，这都是你的功劳啊，朕怎么会忘记呢。但是，有人在朕跟前告你，说你在乌海城下故意放跑了敌人，以致于失利，这件事让朕非常遗憾。现在辽西不安宁，瓜州沙州的路都不能通了，你怎么能安稳地睡在家里，不给朕指挥打仗去呢？”
于是，薛仁贵被重新起用，官拜瓜州长史、右领军卫将军、检校代州都督。
永淳元年（682年），单于都护府（治今内蒙古和林格尔西北）检校降户部落官阿史德元珍投奔于自称突厥可汗的阿史那骨笃禄。阿史德元珍进犯并州（今山西太原）与单于都护府北境，又入侵云州，薛仁贵奉命征讨。
突厥人问：“唐朝的将领是谁？”回答说：“薛仁贵。”突厥人说：“我听说薛将军
放到象州已经死了，怎能复生？”薛仁贵
掉头盔去见他们，突厥人仔细一看大惊失
，都下马排队拜揖，渐渐逃走。薛仁贵乘势追击，大败突厥军，斩杀上万人，俘虏两万余（一作三万）人，夺取驼马牛羊三万余头，取得云州大捷。永淳二年（683年），薛仁贵去世，终年七十岁。高宗册赠他为左骁卫大将军、幽州都督。由官府提供车马，护送灵柩返回故乡，另一说埋葬于山东省嘉祥县。
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